A Combine Birodalom lerohanja és uralma alá hajtja a Xent, és az egész bolygót rabszolgasorsba kényszeríti. Megszokott technikájukat alkalmazzák a xeniek elpusztítására. Ez a technika abból áll, hogy keresztezik a meghódítandó bolygó domináns faját (ez Xen esetében a Vortigaunt) a saját technológiájukkal, és így szuperkatonákat hoznak létre, amelyek az egész bolygó elfoglalására képesek. Technikájuk további része, hogy a kiszemelt faj egyik tagját a saját oldalukra állítják, akinek feladata, hogy a bolygó vezetőjeként biztosítsa a faj többi tagjának alkalmazkodását a combine követelésekhez. Xen esetében ez a vezető Nihilanth (habár ismeretlen, hogy Nihilanth Votigaunt-e, vagy sem). Ellentétben Breen-nel, Nihilanth-ot kényszeríttették a combine-ok, hogy együttműködjön. Talán Nihilanth volt Xen vezetője mielőtt a combine-ok megszállták a bolygót, és más eszközökkel kellett őt jobb belátásra bírni.

A játék kezdetén az első részben megismert titokzatos G-Man szól hozzánk egy látomásban, majd egy vonaton találjuk magunkat, mely lassan halad a célja felé. Ez a cél pedig nem más, mint kalandjaink fő helyszíne, a City 17 nevű város. A vonatból kilépve ér minket az első döbbenet: mintha egy, az 1960-as, 70-es évek hangulatát árasztó, lepusztult kelet-európai városban járnánk. Ezt az érzést tovább erősíti, amit látunk: maszkos katonák állnak mindenhol, akik elektromos sokkolókkal terelgetik a láthatólag csüggedt embereket.