A This War of Mine legnagyobb csavarja az, hogy katonák helyett egyszerű civileket irányítunk benne, így bár a csatatérként funkcionáló szétbombázott városban próbálunk helytállni, a cél az, hogy a túléléshez szükséges élelem és más javak után kutatunk, és minél tovább húzzuk ki a zord körülmények között. A történet szerint egy kelet-európai településen járunk, ahol polgárháború tombol. Csapatunk a harcoló felek arcvonalai közé szorult, nincs kitelepítés, nincsenek segélycsomagok.

A helyzet olyan súlyos, hogy szünetel az áramellátás, nincs víz, vagy fűtés, folyamatosak ropognak a fegyverek, a megmaradt erőforrások pedig folyamatosan fogynak. A játékos három túlélőt irányít, akik véletlenül találkoztak egymással, ám képességeiket minden indításnál véletlenszerűen generálja a program. Hamar rájönnek arra, hogy ha élve akarják megúszni a világégést, össze kell tartaniuk. Egy elhagyatott bérház szolgál a menedékünkként, persze a This War of Mine-ben nincs olyan, hogy biztonság, még a béke szigetébe is betörhetnek az agresszív fosztogatók.