A S.T.A.L.K.E.R. (a betűszó feloldva: Scavengers, Trespassers, Adventurers, Loners, Killers, Explorers, and Robbers; ami nyers fordításban annyit tesz: Guberálók, Birtokháborítók, Kalandorok, Magányosok, Gyilkosok, Felfedezők és Rablók) egy nem lineáris, nyitott végű játék. Felfedezhetjük a játék világát, vagy különféle feladatokat hajthatunk végre, melyeket bizonyos nem-játékos karakterektől (NPC) kaphatunk. A főhős „Marked One” szerepébe bújhatunk, aki amnéziában szenved és megpróbálja visszaszerezni az emlékeit. Azonban a Zóna számos veszélyt rejt magában.

A játék maga egy FPS/RPG hibrid, habár korántsem olyan számottevő az a fejlődés, amit a játék folyamán elérhetünk, mint egy standard számítógépes RPG esetében. A karakterfejlődés inkább az új felszerelések és artifact-ek megszerzésén keresztül valósul meg, mint különféle tulajdonságok és szakképzettségek növelése folyamán. A szerepjátékos rész sokkal inkább a tradicionális RPG elemekre fókuszál, úgy mint a történet és a karakter interakció. Habár a játék nem túl széles skálát vonultat fel a párbeszédek szempontjából. Szemben az olyan RPG-kkel, mint amilyen a Fallout, a párbeszédek szerteágazódása rendkívül limitált, és nem befolyásolja olyan jelentős mértékben a játék kimenetelét egy-egy küldetés elfogadása vagy elutasítása.

A játékban nincsenek irányítható járművek, habár a játék kódjában mindezek szerepelnek, külső modok használata nélkül azonban nem lehet őket használni. Így a játékos kénytelen egyik pontból a másikba gyalogosan közlekedni. Az előrehaladás futással felgyorsítható, de ez csak limitált mértékben, mert az állóképesség nagymértékben függ az általunk cipelt felszerelés súlyától, és futás közben nem tudunk lőni sem. A megállás nélküli futás is lehetséges a megfelelő artifact-ek használatával, ha viszonylag kis súlyú felszerelést cipelünk magunkkal.

A helyi állat- és növényvilág az évek folyamán jelentősen megváltozott a sugárzás következtében, miközben gyilkos ösztönöket és természetes védelmet fejlesztett ki, hogy túlélje ezt az ellenséges környezetet. Egy másik tényező a nagyszámú mutáns életforma, amely hátramaradt azokból a munkásokból és katonákból, akiket elkapott a második robbanás. A mutánsokkal való összetalálkozás a játék elején csak a háziállatokra korlátozódik, de mutálódott emberekkel és humanoidokkal is találkozhatunk majd a későbbiek folyamán. Egyes mutánsok csak egy bizonyos területen jelennek meg. A mutánsok - köszönhetően a játék mesterséges intelligenciájának - néhány realisztikus viselkedési formát mutatnak, úgy mint a területvédelem, sérülés után elmenekülés, falkában való támadás, magányos vadászat, portyázás.